【腓骨肌萎缩】基因突变是导致腓骨肌萎缩综合症产生的原因

2020-02-19 - 肌萎缩

来自上海交通大学医学院,瑞金医院等处的研究人员通过全基因组扫描和连锁分析法,首次发现发现一种参与体内能量代谢的脱氢酶E1和转酮酶结构域1(DHTKD1)基因的突变是导致腓骨肌萎缩综合症产生的原因,这对于这种疾病的治疗具有意义,相关成果公布在AJHG杂志上。

腓骨肌萎缩

文章的通讯作者是上海交通大学医学院王铸钢教授以及顾鸣敏教授,其中王铸钢教授毕业于新疆医学院医学系,1995年于美国Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 做博士后研究,1999年从美国回国,被聘为教育部"长江学者奖励计划"特聘教授。

腓骨肌萎缩

腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth disease,CMT)是人类最常见的遗传性神经病变之一,群体患病率高达1/2500。临床主要表现为四肢远端进行性肌无力和萎缩并伴有不同程度的感觉障碍。

根据临床表现和电生理特征,CMT主要分为两型:CMT1型(脱髓鞘型),神经传导速度(NCV)减慢(正中神经传导速度<38m/s),CMT2型(轴突型),神经传导速度正常或轻度减慢(正中神经传导速度>38m/s)。CMT多数呈常染色体显性遗传,也可呈常染色体隐性或X-连锁遗传。

腓骨肌萎缩

之前的研究发现,共有15个基因突变与CMT2型发病相关,表明该型腓骨肌萎缩症的高度遗传异质性。在这篇文章中,研究人员针对一个由51人组成的CMT2型大家系进行了系统研究,他们采用全基因组扫描和连锁分析法,在国际上首次发现参与体内能量代谢的脱氢酶E1和转酮酶结构域1(DHTKD1)基因的一个无义突变[c.

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1455T>G(p.Tyr485*)]是导致该家系8例患者发病的元凶。突变筛查发现该家系表型正常的亲戚及250个无亲缘关系的正常人中不存在该基因的突变。

进一步研究发现患者外周血中该基因的表达水平比正常人下降了近50%。体外细胞转染实验发现突变基因的mRNA降解速度明显加快,转染细胞内表达的截短型DHTKD1蛋白水平亦显著下降。通过基因沉默无义突变诱导的mRNA降解(NMD)途径能有效拯救突变mRNA和截短蛋白质表达水平的下降。

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